Antybiotyki β-laktamowe są jednymi z najczęściej stosowanych w lecznictwie związków chemicznych o działaniu antybakteryjnym. Nazwa tej grupy pochodzi od pierścienia  β-laktamowego w ich cząsteczce, którego otwarcie powoduje zanik aktywności cząsteczki antybiotyku. Leki te są wytwarzane przez  grzyby (Penicillium, Cephalosporium, Aspergillus) ale także przez bakterie (Streptomyces, Nocardia, Pseudomonas, Gluconobacter, Agrobacterium, Acetobacter).  Do grupy β-laktamów zaliczamy penicylinę, pierwszy odkryty przez Aleksandra Fleminga antybiotyk produkowany przez Penicillium notatum.

W skład β-laktamów oprócz penicylin wchodzą cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy.

Wszystkie antybiotyki β-laktamowe mają  wspólny mechanizm działania wynikający z hamowania syntezy ściany komórkowej bakterii, której głównym budulcem jest muramina.  Ten  peptydoglikan zbudowany jest  z dwóch aminocukrów: kwasu N-acetylomuraminowego i N-acetyloglukozaminy. Końcowe fragmenty łańcucha peptydowego muraminy, które stanowi D-alanylo-D-alanina, tworzą połączenie pod wpływem transpeptydazy z wydzieleniem jednej cząsteczki D-alaniny.

Antybiotyki β-laktamowe hamują tworzenie muraminy poprzez inaktywację aktywności transpeptydaz, a także  karboksypeptydaz i endopeptydaz, które również uczestniczą w procesie powstawania muraminy.

Wszystkie enzymy  stanowiące cel działania antybiotyków  β-laktamowych nazywamy białkami wiążącymi penicyliny (Penicillin Binding Proteins). U bakterii występują rożne typy PBP o określonych funkcjach, np. związane z podziałem komórki czy z jej wydłużaniem, a zatem inaktywacja przez antybiotyk początkowo może wywołać rożne zmiany w budowie i kształcie komórki, tj. wydłużenie lub pęcznienie, ale ostatecznie powoduje jej lizę. Ilość PBP oraz ich powinowactwo do poszczególnych leków różnią się  między rodzajami bakterii, z czego wynikają różnice w skuteczności  działania β-laktamów wobec określonych drobnoustrojów.

PENICYLINY są liczną grupą antybiotyków pochodzenia naturalnego i półsyntetycznego. W jej skład wchodzą leki o zróżnicowanym zakresie działania i właściwościach farmakokinetycznych.

• Penicyliny naturalne – np. benzylopenicylina otrzymywana metodami biosyntezy z pleśni Penicillium notatum i Penicillium chrysogenum. Cechują się wąskim spektrum działania. Wykorzystywane są głównie w zakażeniach paciorkowcami, gronkowcami czy pneumokokami.

• Penicyliny półsyntetyczne obejmują penicyliny izoksazolilowe (np. kloksacylina, oksacylina), aminopenicyliny (np. ampicylina, amoksycylina), karboksypenicyliny (np. tikarcylina, karbenicylina), ureidopenicyliny (np. piperacylina, azlocylina), amidynopenicyliny (mecylinam) oraz penicyliny oporne na β-laktamazy wytwarzane przez bakterie Gram-ujemne (temocylina).

• Penicyliny z inhibitorami β-laktamaz (kwasem klawulonowym, sulbaktamem lub tazobaktamem) cechują się większym zakresem i skutecznością działania w porównaniu do samodzielnie stosowanych penicylin.

KARBAPENEMY są antybiotykami półsyntetycznymi, pochodnymi tienamycyny, antybiotyku wytwarzanego przez żyjące w glebie bakterie z rodzaju  Streptomyces cattleya. Wyróżniają się bardzo szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego (zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych) i dużą opornością na β-laktamazy. Charakterystyczną cechą karbapenemów jest też działanie po zakończeniu podawania leku, czyli tzw. efekt poantybiotykowy (PAE). Lekami należącymi do tej grupy są imipenem i meropenem.

MONOBAKTAMY działają wyjątkowo silnie na bakterie Gram-ujemne. Nie wykazują aktywności wobec bakterii beztlenowych i Gram-dodatnich. Monobaktamy są w znacznym stopniu oporne na działanie β-laktamaz. Powszechnie używanym lekiem z grupy jest aztreonam.

CEFALOSPORYNY to duża grupa związków obejmujących leki różniące się  różniące się między sobą właściwościami farmakokinetycznymi (m.in. wchłanianiem z przewodu pokarmowego) i spektrum działania przeciwbakteryjnego. Cefalosporyny dzielone są dodatkowo na generacje, które różnią się przenikalnością przez barierę krew-mózg oraz opornością na β-laktamazy.

• Cefalosporyny I generacji (np. cefazolina, cefatril, cefalotyna) nie przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Cechują się szczególnie silnym działaniem wobec bakterii Gram-dodatnich, słabszym wobec Gram-ujemnych.

• Cefalosporyny II generacji silniej działają na bakterie Gram-ujemne. Przykładowe leki z grupy  cefalosporyn II generacji stanowią  cefotiam, cefaklor czy  cefamandol. Podobnie jak cefalosporyny I generacji nie przenikają przez barierę krew-mózg.

• Cefalosporyny III generacji (np. cefmenoksym, cefoperazon, ceftyzoksym) są obecnie najliczniejszą i najczęściej stosowaną grupą cefalosporyn. Przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego i charakteryzują się szerokim działaniem przeciwbakteryjnym.
• Cefalosporyny IV generacji (np. cefepim, cefpirom) wyróżniają się skutecznością w ciężkich zakażeniach opornych na inne antybiotyki, które zostały wywołane przez Enterobacteriaceae.
• Cefalosporyny V generacji (np. ceftarolina) charakteryzują szerokim spektrum działania przeciwko bakterio Gram-dodatnim (w tym MRSA oraz VRSA).

Znacznym problemem w terapii antybiotykami β-laktamowymi jest wykształcanie oporności drobnoustrojów na te leki. Głównym mechanizmem obronnym bakterii przed działaniem antybiotyków β-laktamowych jest wytwarzanie białek o aktywności β-laktamaz. Enzymy te powodują przecięcie  wiązania amidowego w pierścieniu β-laktamowym za pomocą hydrolaz, co skutkuje inaktywacją cząsteczek antybiotyku. Skuteczność działania β-laktamaz zależy od kilku czynników, do których należą poziom produkcji enzymu, specyfika jego aktywności oraz stopnia powinowactwa do określonego antybiotyku.

Bakterie Gram-dodatnie broniąc się przed działaniem leku wydzielają  β-laktamazy na zewnątrz komórki.  Powoduje to obronę nie tylko własnych komórek ale i komórek innych drobnoustrojów nie wytwarzających β-laktamaz a bytujących w tym samym środowisku.  

U bakterii Gram- ujemnych β-laktamazy  nie przenikają przez błonę zewnętrzną do środowiska. Działają one zatem na antybiotyk już w komórce bakteryjnej, po jego  przejściu przez błonę zewnętrzną, wewnątrz przestrzeni periplazmatycznej, zanim dotrze on do znajdujących się w błonie cytoplazmatycznej docelowych białek PBP.

Β-laktamazy są kodowane przez geny (bla) zlokalizowane w  chromosomie bakteryjnym lub tzw. ruchomych elementach genetycznych, jak plazmidy,  transpozony lub integrony. Te mobilne geny mogą być przekazywane pomiędzy rożnymi szczepami, gatunkami, a nawet rodzajami bakterii. U bakterii Gram-ujemnych występują β-laktamazy kodowane  zarówno przez geny chromosomalne i mobilne, natomiast u Gram-dodatnich głównie przez ruchome elementy genetyczne.

Innym rodzajem oporności jest wytwarzanie białek PBP o tak zmienionej strukturze, że tracą one powinowactwo do antybiotyku. Zjawisko to występuje np.  u  gronkowców opornych nametycylinę (szczepy MRSA – methicillin resistant Staphylococcus aureus).

Najsłabiej poznanym mechanizmemoporności na β-laktamy jest aktywne usuwanie leku poza komórkę bakteryjną na zasadzie pompy.

Wprowadzenie do lecznictwa nowych antybiotyków o szerokim zakresie działania, prowadzi do powstawania nowych mechanizmów oporności i narastania problemu związanego z niewrażliwością drobnoustrojów na leki. Szczególnie trudne do zwalczania są szczepy Gram-ujemnych bakterii wytwarzające β-laktamazy typów ESBL, MBL i AmpC (cefalosporynazy).

Literatura

Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,

Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Rzewuska. M., 2009. Antybiotykooporność Gram-ujemnych pałeczek wytwarzających β-laktamazy. Życie Weterynaryjne,  84(3)

Duplessis Ch., Crum-Cianflone N.F., 2011. Ceftaroline: A New Cephalosporin with Activity against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Clin Med Rev Ther. 10; 3