Zajmowała się pani badaniem oddziaływania tamoksyfenu. Czym charakteryzuje się ten lek?

Tamoksyfen jest znany od kilkudziesięciu lat, głównie jako lek, który ma wspomagać leczenie raka piersi. To selektywny modulator receptorów estrogenowych. Jego działanie może być dwojakie: może działać jak estrogeny albo jak antagonista estrogenów. Estrogeny działają proliferacyjnie, czyli stymulują namnażanie komórek, co w przypadku komórek nowotworowych jest niekorzystne. Tamoksyfen podawany chorym na raka piersi działa antagonistycznie do estrogenów, czyli hamuje rozwój guzów nowotworowych w piersiach i sprawia, że przestają się rozrastać. To działanie leku jest znane od lat. Trzeba jednak pamiętać, że kiedy podaje się lek, to on działa na cały organizm, nie tylko na narząd, który leczymy. Jakiś czas temu w badaniach na szczurach okazało się, że tamoksyfen może mieć pozytywne działanie na jajniki. Do tej pory rzadko zwracano na to uwagę w terapii u ludzi. Brian K. Petroff, nasz znajomy profesor z Uniwersytetu Michigan w Stanach Zjednoczonych, zauważył, że jeśli zwierzętom podawana była chemioterapia, czyli leczenie rutynowo stosowane w przypadku nowotworów, to podawany dodatkowo tamoksyfen miał zdolność ochraniania tzw. rezerwy pęcherzykowej w jajnikach. Podczas stosowania chemioterapii, jednym ze skutków ubocznych jest negatywny wpływ na jajniki (zmniejszona liczba pęcherzyków jajnikowych), co powoduje obniżoną płodność, a czasami trwałą niepłodność. Szczególnie alkalizujące chemioterapeutyki, często stosowane w terapii raka piersi, powodują zniszczenia w komórkach pęcherzyków jajnikowych, co sprawia, że te pęcherzyki po prostu obumierają. W trakcie leczenia przeciwnowotworowego często pojawia się więc problem z zachowaniem płodności. Wykrywalność chorób nowotworowych poprawiła się w ostatnich latach i rozpoznajemy je u coraz młodszych kobiet.

Ratowanie zdrowia i życia młodych kobiet chorujących na raka, często skutkuje zagrożeniem ich płodności…

Tak, wykrywamy nowotwory u coraz młodszych kobiet, należy jednak zauważyć, że standardowe metody leczenia nowotworów (chemioterapia, radioterapia) powodują obniżenie potencjału rozrodczego, a nawet całkowitą utratę płodności u tych pacjentek. Jeśli chemioterapia zadziała negatywnie na jajniki, to pojawia się problem z zajściem w ciążę. Oczywiście istnieją i wciąż są rozwijane nowe strategie zmierzające do tego, żeby płodność u kobiet zachować.

Kilka lat temu ginekolodzy w Olsztynie jako pierwsi w Polsce wszczepili pacjentce pobraną od niej wcześniej i zamrożoną tkankę jajnika. Dzięki temu leczona na nowotwór kobieta otrzymała szansę na zajście w ciążę.

Tak, to jest jedna z kilku stosowanych obecnie strategii: wycinanie fragmentów jajników i ich mrożenie na czas leczenia chemioterapią, a potem przeszczepianie z powrotem do jajnika. Inną metodą jest kriokonserwacja oocytów: pacjentkę stymuluje się hormonalnie, pobiera się od niej oocyty i potem zamraża w celu późniejszego zapłodnienia in vitro. Można też dokonać zapłodnienia in vitro przed kriokonserwacją, wówczas mrozi się zarodki, żeby potem po zakończeniu leczenia, jak pacjentka wróci do zdrowia, dokonać transferu zarodków. Metody kriokonserwacji mają jednak sporo ograniczeń, chociażby dlatego, że młoda kobieta nie zawsze jest gotowa na taką procedurę. Może też nie mieć partnera albo być za młoda na indukcję hormonami. Czasami nowotwór jest już na takim etapie rozwoju, że nie możemy czekać z leczeniem na indukcję hormonalną, bo pobieranie tkanek do kriokonserwacji trwa z reguły kilka tygodni. Są sytuacje, że trzeba chemioterapię zacząć natychmiast po diagnozie. Wtedy metody kriokonserwacji się nie sprawdzają i naukowcy już od dawna szukają takiej metody, która by umożliwiła chemioterapię, a jednocześnie ochroniła jajniki. Badania na zwierzętach dawały taką nadzieję, że może tamoksyfen, który i tak podaje się kobietom w leczeniu hormonozależnego nowotworu piersi, może faktycznie mieć działanie ochronne na jajniki. W naszym projekcie postanowiliśmy to zbadać na szczurach z wykształconym nowotworem piersi.

Jak przebiegało to badanie?

Szczury z różnymi zmianami (przednowotworowymi lub nowotworowymi) w gruczołach mlekowych, np. guzami, zostały podzielone na grupy badawcze. W jednej z nich szczury dostawały chemioterapię, w drugiej chemioterapię i tamoksyfen. Po zakończeniu eksperymentu okazało się, że w jajnikach u tych szczurów, które dostawały chemioterapię, liczba pęcherzyków jajnikowych znacznie spadła, natomiast u tych, które dostawały chemioterapię i dodatkowo tamoksyfen, liczba pęcherzyków jajnikowych była na tym samym poziomie co u szczurów kontrolnych (otrzymujących placebo). Otrzymaliśmy dobry wynik dający nadzieję, że ten związek może spełniać ochronną funkcję w jajnikach. Będziemy dalej poszukiwać, jaki jest mechanizm tego działania. Podczas realizacji projektu, przy użyciu wysokoprzepustowych metod transkryptomicznych i proteomicznych, poszukiwaliśmy takich genów i białek w jajnikach, których ekspresja zmieniła się pod wpływem tamoksyfenu. Uzyskaliśmy wyniki pokazujące, że są to geny i białka, które uczestniczą na przykład w procesach apoptotycznych, a w tym konkretnym przypadku tamoksyfen tę apoptozę hamował, czyli zapobiegał utracie pęcherzyków jajnikowych. Wykazaliśmy również, że tamoksyfen wpływał na geny, które uczestniczą w szlakach indukujących w komórkach naprawę DNA. Chemioterapia w komórkach żywych może działać w ten sposób, że przerywa łańcuch DNA. Okazuje się, że tamoksyfen może wpływać na ekspresję takich genów, które indukują w komórce szlaki mające za zadanie DNA ochronić czy też naprawić. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że tamoksyfen może mieć w jajnikach działanie ochronne. To oczywiście badania na modelu zwierzęcym.

Jak długo trwały badania?

To był projekt kilkuletni, a wiosną zostały opublikowane pierwsze wyniki. Wcześniejsze badania dotyczyły zdrowych szczurów i wpływu tamoksyfenu i chemioterapii na ich organizm. Naszym zadaniem było pójście o krok dalej. Chcieliśmy też sprawdzić, czy tamoksyfen, podawany razem z chemioterapią, nie osłabi jej działania u szczurów z wykształconym nowotworem. Okazało się, że nie osłabił. Badając liczbę guzów w poszczególnych grupach szczurów, stwierdziliśmy, że liczba ta malała zarówno, gdy podawana im była sama chemioterapia, jak i wtedy, gdy dodatkowo był stosowany tamoksyfen. To bardzo ważna informacja wskazująca, że ten lek nie zaburza działania chemioterapii. Do tej pory badania prowadzone przez różne zespoły naukowców były ukierunkowane głównie na działanie tamoksyfenu na nowotwór piersi, a jego wpływ na jajniki badano jedynie w formie monitorowania obrazowego (USG) i sprawdzania, czy nie tworzą się na nich torbiele lub cysty. Nasze badania potwierdzają, że warto badać różne aspekty działania leków.

Rozmawiała Anna Wysocka 

fot. AW

Dr Anna Nynca jest adiunktem w Katedrze Anatomii i Fizjologii Zwierząt oraz Laboratorium Diagnostyki Molekularnej Wydziału Biologii i Biotechnologii UWM.