W ostatnich latach w swoich badaniach skupiał się pan między innymi na hormonie anty-Müllerowskim. Najczęściej kojarzy się on z badaniami służącymi diagnostyce niepłodności i zespołu policystycznych jajników (PCOS), prawda?

Powszechna wiedza na temat AMH obejmuje rolę białka w patogenezie zespołu jajników policystycznych, pozwalającego ocenić, w pewnym zakresie, stopień nasilenia samego zespołu. Badanie poziomu AMH to także najdokładniejsza metoda oceny rezerwy jajnikowej, użyteczna zwłaszcza wtedy, kiedy wkraczamy w technologie rozrodu wspomaganego, leczenie antynowotworowe toksyczne dla tkanki jajnikowej czy krioprezerwację tkanki jajnikowej. Dla embriologów, położników i pediatrów AMH to czynnik degenerujący przewody Müllera w czasie życia płodowego u osobników płci męskiej. Hormon nazywa się anty-Müllerowski, bo takie właśnie ma zadanie. Przewody Müllera są strukturami, które posiadają na początku swojego rozwoju zarówno osobniki męskie jak i żeńskie. Dają one początek macicy, jajowodom, szyjce macicy i górnej 1/3 części pochwy. Dzięki temu, że zarodki męskie produkują wysokie stężenia AMH już od 8. tygodnia ciąży, mężczyźni tych struktur nie posiadają. Płody żeńskie zaczynają syntezę AMH dopiero po 23. tygodniu ciąży, ale w stężeniach ponad 100 razy niższych, które, w zasadzie, do 37. tygodnia ciąży nie są oznaczalne w osoczu, stąd żadnej krzywdy ta sytuacja przewodom Müllera u płodów żeńskich wyrządzić nie może. AMH ma także istotny wpływ w życiu płodowym na neurony motoryczne. Będąc syntetyzowany lokalnie w tych neuronach (bez specjalnych różnic płciowych), działa autokrynnie (hormon po uwolnieniu z komórki, w której jest syntetyzowany, oddziałuje na nią samą – przyp. red.) i parakrynnie (uwalniane z komórek cząsteczki sygnałowe działają na okoliczne komórki bez udziału krwioobiegu – przyp. red.) jako bardzo silny czynnik ich wzrostu i ochrony. Od jego aktywności w życiu płodowym zależy m.in. nasz stopień podatności na choroby neuronów motorycznych w wieku dorosłym, w tym choroby spowodowane niektórymi wirusami. AMH dał się poznać również jako współkreator mózgowej sieci neuronalnej, także w czasie naszego życia wewnątrzmacicznego, a konsekwencją jest np. nasza zróżnicowana reakcja na stres.

W swojej pracy naukowej zajął się pan jednak jeszcze inną funkcją hormonu AMH.

Czymś, co mnie najbardziej zaskoczyło i zainspirowało do dalszych badań, była aktywność antynowotworowa AMH. Razem ze śp. prof. Elżbietą Bandurską-Stankiewicz stworzyliśmy swego czasu rozbudowaną bazę danych ponad 300 pacjentek z rakiem endometrium. Po latach zacząłem szukać pomysłów na to, jak można te dane wykorzystać. Trafiłem na świetny artykuł o aktywności antynowotworowej AMH na polu ginekologii onkologicznej. Zainteresowałem się tym i zaproponowałem taki temat moim najbliższym współpracownikom naukowym – dr hab. n. med. Marcie Majewskiej, prof. UWM z Katedry Fizjologii i Patofizjologii Człowieka UWM i dr n. biol. Aleksandrze Lipce z naszej Katedry, a  także kierownikowi Katedry Fizjologii i  Patofizjologii Człowieka – prof. Mariuszowi Majewskiemu i ówczesnemu kierownikowi Katedry Ginekologii i Położnictwa – prof. Marcinowi Jóźwikowi. Ze wspomnianymi paniami oraz z bioinformatykami z naszego Uniwersytetu (dr. n biol. Łukaszem Paukszto i dr. n. biol. Janem Jastrzębskim) pracowaliśmy wtedy intensywnie nad profilem transkryptomicznym łożyska ludzkiego w ciąży zdrowej i ciąży powikłanej wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania płodu (co zresztą zaowocowało udanymi, jak mi się wydaje, publikacjami, które odbiły się echem w świecie nauki), ale wygospodarowaliśmy również czas na równoległe badania. Koleżanki znalazły pomysł na molekularną identyfikację AMH w tkance raka endometrium, wykorzystując nowatorską i niezwykle wiarygodną technologię mikromacierzy tkankowych. Pisząc kolejne prace o naturalnych antynowotworowych substancjach, odnajdowaliśmy w literaturze przedmiotu coraz więcej tajemnic AMH.

Jak dawno były robione te badania?

Zasadniczą część analiz dotyczącą ekspresji AMH w tkance raka endometrium przeprowadziliśmy w 2018 i 2019 roku. Potwierdziliśmy, jako pierwsi na świecie, że AMH występuje w niektórych typach histologicznych raka endometrium. Jeśli nawet jest to nowotwór pierwotnie źle rokujący, to obecność hormonu anty-Müllerowskiego wydaje się ograniczać progresję choroby. Żadna z badanych kobiet, u której ekspresja białka była pozytywna, nie miała nie tylko przerzutów odległych, ale nowotwór nigdy nie przekraczał połowy grubości mięśnia macicy. Kwestiami matematycznymi i statystycznymi naszych wyników kierował prof. Jacek Nowakowski z Katedry Botaniki i Ekologii Ewolucyjnej UWM. To on, na podstawie rezultatów ekspresji badanego białka, opracował matematycznie prawdopodobieństwo obecności AMH w tkance raka endometrium i wskazał okoliczności mające na to wpływ. Warto podkreślić, że wśród zależnych, w dużej mierze od nas, czynników zwiększających szansę na zachowanie lokalnej produkcji AMH przez endometrium, nawet w okresie menopauzy (kiedy, teoretycznie, endometrium już nie powinno się tym zajmować), był odpowiednio długi średni czas laktacji (powyżej 10 miesięcy). Weryfikację histopatologiczną, w świetle nowych klasyfikacji raka endometrium, prowadziła dr n. med. Marta Szadurska-Noga z Katedry Patomorfologii i Medycyny Sądowej UWM, zaś sama analiza immunohistochemiczna przy wykorzystaniu technologii mikromacierzy tkankowych została przeprowadzona przez nasz zespół w Zakładzie Histologii i Embriologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu przy ogromnym zaangażowaniu i współpracy dr n. med. Aleksandry Piotrowskiej i prof. Piotra Dzięgiela. Kontynuowaliśmy później badania w zbliżonym temacie, już przy udziale aktualnego kierownika Katedry Ginekologii i Położnictwa UWM – dr. hab. n. med. Tomasza Waśniewskiego, prof. UWM, z którym oceniliśmy najpierw ekspresję receptora typu 2 dla AMH w tkance raka endometrium, a następnie, po otrzymaniu grantu z Narodowego Centrum Nauki, oceniliśmy biologię kolejnego naturalnego antynowotworowego i antyprzerzutowego białka – kisspeptyny (KISS1) i jego receptora, również w raku endometrium. Aktualnie w recenzji znajduje się nasza kolejna praca dotycząca ekspresji AMH, KISS1 i ich receptorów w nietypowych mięśniakach macicy, których to obecności w tych najczęstszych łagodnych guzach macicy w zasadzie dotychczas też nikt nie weryfikował. Wiadomo, że oba białka mają nie tylko właściwości antynowotworowe, ale również modulują aktywność hormonów płciowych na poziomie podwzgórza, przysadki mózgowej i gonad. Coraz śmielej w świecie nauki mówi się o ewentualnym zastosowaniu analogów AMH i KISS1 w terapii mięśniaków i endometriozy, zwłaszcza w tych okolicznościach, kiedy metody operacyjne lub klasyczna farmakoterapia mają swoje istotne ograniczenia lub przeciwwskazania.

Jak możemy wykorzystać tę wiedzę?

Hormon anty-Müllerowski staje się coraz „gorętszym” tematem w onkologii. Badania na liniach komórkowych i na modelu zwierzęcym wykazują, że AMH indukuje apoptozę i hamuje cykl komórkowy wielu nowotworów, wpływając negatywnie na onkogeny i wspierając aktywność genów supresorowych. Ciekawostką jest to, że w zasadzie w każdym typie nowotworu, AMH wykorzystuje trochę inne ścieżki molekularne, ale efekt jest ten sam. Udowodniono, że hormon ten wspiera też klasyczne chemioterapeutyki stosowane w raku jajnika, działając i addytywnie, i synergistycznie. Oznacza to, że AMH pozwala na osiągniecie lepszego efektu niż ten, który chemioterapeutyk jest w stanie wywołać w pojedynkę, a ewentualne dołączenie AMH do terapii pozwala jednocześnie na zmniejszenie dawki toksycznego leku przy utrzymaniu założonego efektu końcowego. AMH ma wysoki profil toksyczności i wydaje się bezpieczne dla organizmu ludzkiego. W fazie badań klinicznych (nowotwory ginekologiczne i rak jelita grubego) jest również murlentamab – niskofukozylowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko specyficznemu dla AMH receptorowi typu 2 (AMHR2). Okazuje się, że murlentamab zmienia mikrośrodowisko guza nowotworowego, odwracając „punkt widzenia” makrofagów, które będąc oszukane przez komórki guza, nie spełniają swojej roli, jednak po zadziałaniu tego przeciwciała, wracają na „dobrą stronę mocy”, pomagając znowu w niszczeniu komórek raka, co opisano niedawno w prestiżowym czasopiśmie „Nature”. Ostatnio przedstawiono również dowody na obecność AMHR2 (powstające de novo w towarzyszącym nowotworzeniu procesie zwanym „przejściem epitelialno-mezenchymalnym”) w niektórych nowotworach litych m.in. wątroby, nerek i płuc, co poszerza potencjalne możliwości terapeutyczne naszego białka i przeciwciał skierowanych przeciwko jego receptorowi.

We wrześniu w czasopiśmie „Frontiers in Endocrinology” ukazała się publikacja na temat badań, które prowadził pan we współpracy z innymi naukowcami.

Artykuł „Anti-Müllerian hormone: biology and role in endocrinology and cancers”, który napisaliśmy, był niejako efektem ubocznym prowadzonych przez nas wcześniej działań i badań. Zgromadziliśmy pokaźne zasoby informacji na temat AMH i zauważyliśmy, że dotychczasowe prace poglądowe dotyczące AMH zwykle odnoszą się do wąskiego, specjalistycznego zakresu wiedzy z zakresu endokrynologii, onkologii czy pediatrii. Postanowiliśmy zmierzyć się ze sprzecznymi wynikami badań różnych autorów (np. na temat raka piersi i AMH), z kontrowersjami oraz uaktualnić wszystkie dotychczasowe wiadomości na temat AMH i AMHR2 w jednej pracy. Publikacja, która ukazała się 16 września 2024 r. we „Frontiers in Endocrinology”, była pracą zespołową, bo bez współpracy i swoistej „burzy mózgów” między członkami teamu takie manuskrypty nie powstają. Moimi głównymi współpracownikami naukowymi od wielu już lat są: dr hab. n. med. Marta Majewska, prof. UWM oraz dr n. biol. Aleksandra Lipka (wcześniej z Katedry Ginekologii i Położnictwa UWM, a obecnie z Uniwersytetu w Oslo), jak również kierownik naszej katedry – dr hab. n. med. Tomasz Waśniewski, prof. UWM. Dużo cennych informacji wniósł do publikacji także świeżo upieczony specjalista endokrynologii ginekologicznej i rozrodczości – dr n. med. Wojciech Zdanowski (również z naszej katedry). Końcowy sukces nie byłby możliwy bez zaangażowania i rad niezwykle doświadczonego i utytułowanego prof. Carstena Carlberga z Uniwersytetu Wschodniej Finlandii w Kuopio i Instytutu Rozrodu Zwierząt i Badań Żywności PAN w Olsztynie.

Czy planuje pan dalej zajmować się tym tematem?

Oczywiście, i to w różnych odsłonach. Wiedzę, którą zdobyliśmy, analizując transkryptom łożyskowy, chciałbym połączyć z wątkiem hormonu anty-Müllerowskiego, na co mamy już pewne pomysły.

Rozmawiała Anna Wysocka 

Artykuł „Anti-Müllerian hormone: biology and role in endocrinology and cancers” został opublikowany w otwartym dostępie na stronie internetowej magazynu. 

Dr n. med. Marek Gowkielewicz pracuje w Katedrze Ginekologii i Położnictwa na Wydziale Lekarskim UWM oraz w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym w Olsztynie. Wspólnie z innymi naukowcami z UWM opublikował najaktualniejszą i najbardziej przekrojową na świecie pracę prezentującą kompleksową wiedzę dotyczącą biologii naturalnego antynowotworowego białka – hormonu anty-Müllerowskiego (AMH). Z jego inicjatywy w Olsztynie odbyły się – po raz pierwszy w Polsce – cztery porody metodą FAUCS (ang. French Ambulatory Cesarean Section, czyli tzw. francuskie ambulatoryjne cięcie cesarskie). Poprzedziło je szkolenie personelu przeprowadzone przez specjalistów z Francji.

Tekst ukazał się w listopadowym wydaniu "Wiadomości Uniwersyteckich". Rok 2024 na Warmii i Mazurach miał szczególnego patrona – był nim Immanaul Kant. Echa myśli filozofa z Królewca wybrzmiewały w tym czasie także na Uniwersytecie, dlatego tematem listopadowego wydania „Wiadomości Uniwersyteckich” była właśnie jego postać. Z prof. Norbertem Kasparkiem rozmawialiśmy o niezwykłych zasobach Archiwum Państwowego, które przechowuje dokumenty związane z Albertyną i jej najbardziej znanym wykładowcą, a ks. dr Kieliszek opowiedział o zasadzie gościnności głoszonej przez Kanta. Poza tym w wydaniu znalazły się teksty m.in. o antynowotworowym potencjale AMH, który bada dr n. med. Marek Gowkielewicz, a także o ustaleniach dr. Stefana Marcinkiewicza o zamachu na esesmanów pod Ełkiem. W wydaniu nie zabrakło też relacji z najważniejszych uniwersyteckich wydarzeń, w tym otwarcia finansowanej z OBA siłowni.